CAR-NK仍在路上，TCR-NK来了！首项合作于近日达成丨医麦黑科技
2019年11月20日/医麦客 eMedClub/--NK细胞因不同于T细胞的非特异性识靶及杀伤机制吸引科学家将工程CAR-T技术沿袭并用于CAR-NK改造。无论在体外细胞模型还是小鼠动物模型中，CAR-NK均显示出良好的肿瘤杀伤效果。
近日相关进展：
9月3日，美国FDA批准了FT596的研究性新药(IND)申请。FT596源自克隆主诱导多能干细胞(iPSC)系，靶向多种肿瘤相关抗原，是Fate Therapeutics公司首个现成的CAR-NK疗法。该公司计划启动FT596单药及联合CD20单抗治疗B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的临床研究。
11月5日，武田(Takeda)和MD安德森癌症中心(MD Anderson)宣布了一项独家许可协议和研究协议，以开发脐带血衍生的、用IL-15“武装”的CAR-NK细胞疗法，用于治疗B细胞恶性肿瘤和其他癌症。
正当人们迫切地等待更多的CAR-NK研究进展之时，TCR-NK疗法出现在了我们的面前。
11月19日，两家此前鲜有报道的公司宣布已经签订了一项关于同种异体TCR-NK的开发、许可和供应协议，以用于实体瘤的治疗。这项合作来自Zelluna Immunotherapy和Glycostem Therapeutics，是TCR-NK细胞治疗癌症的业界首个商业发展合作伙伴关系。
均来自欧洲
总部位于挪威的Zelluna正在开发以针对MHC II类通路的肿瘤特异性T细胞受体(TCR)为基础的实体瘤细胞疗法，包括自体T细胞(TCR-T)和异体NK细胞(TCR-NK)，该策略旨在广泛参与宿主免疫系统，提供安全、有效和持久的临床反应。
▲ Zelluna研发管线（图片来源：Zelluna）
而总部位于荷兰的Glycostem Therapeutics正致力于开发同种异体细胞免疫疗法来治疗多种类型的癌症，其主要候选产品是同种异体oNKord®，从CD34+的脐带血中扩增、分化NK细胞，已成功通过针对老年和体弱的急性髓系白血病(AML)患者的I期临床试验，提供了可靠的安全性数据和强烈的临床活性指标，包括对MRD(微小残留病灶)的反应。此外，Glycostem还正在公司内部以及与其他全球合作伙伴MolMed SPA合作开发一系列CAR-NK产品。
两家公司均深谙NK领域的发展前景。Zelluna首席执行官Miguel Forte说：“Zelluna选择Glycostem作为提供TCR-NK治疗的合作伙伴，因为他们在NK细胞科学、NK细胞产品的GMP制造和临床测试方面具有专业知识。TCR-NK的开发将与Zelluna的自体TCR-T项目同时进行，其中，领先的自体T细胞疗法将于明年进入临床。”
为什么是TCR-NK？
抗原受体重定向T细胞过继转移在癌症治疗中显示出巨大的治疗潜力，并在晚期癌症中诱导了显著的临床缓解。由于存在排斥异基因细胞的风险，目前的过继细胞治疗方法大多依赖于工程化的自体T细胞。
自体T细胞的制造在后勤和成本上都具有挑战性，为了克服这些制造上的挑战，科学家已经探索了多种来源的抗肿瘤效应细胞。事实上，细胞系是效应细胞的连续和无限的来源。FDA批准的NK-92细胞系代表了一种通用细胞模型：它从淋巴瘤患者中分离出来，已在临床使用了至少20年。
最近的临床试验表明，尽管是同种异体来源，但NK-92不会引起严重的毒性，免疫原性也不强，因此不会被宿主排斥。与其他来源的通用T细胞相比，NK-92的主要优点是它们是同质的，定义明确的细胞群。此外，它们可以无限扩展并且易于遗传操作。
NK细胞具有识别癌细胞的固有能力，但这种能力是通过激活和抑制信号之间的平衡来调节的。此前，研究人员通过对NK-92进行基因改造，以表达CAR或CD16等受体，但这两种技术都依赖于抗体，仅能识别肿瘤细胞表面抗原。寻找合适的特异性靶抗原是目前基于CAR的过继转移，尤其是实体肿瘤治疗中的瓶颈。
与直接结合靶点的抗体不同，TCR识别主要组织相容性复合体(MHC)分子呈递的抗原肽。因此，TCR可以潜在地识别蛋白质组，而不受亚细胞定位的限制。
可行性如何?
TCR分子需要一系列信号组件才能在质膜上正确表达，并在肽-MHC(pMHC)结合时发出信号。所以，治疗性NK细胞系是否能容纳TCR的表达？
在今年早些时候发表在EBioMedicine的一项研究中，挪威奥斯陆大学癌症生物医学中心的研究人员描述了这种工程化策略的可行性。
他们通过对NK-92进行基因工程改造以表达CD3信号转导复合物，部分重组了一个TCR友好的环境。进一步，被称为TCR-NK-92的双转导CD3/TCR NK-92细胞能够表达功能性TCR。这种TCR重定向细胞系在表型、代谢和功能上模仿了原代T细胞，但保留了NK细胞的效应功能。
▲ 相对基于T细胞的免疫疗法，TCR-NK-92的技术优势（图片来源：EBioMedicine）
作者表示，这是非T细胞可以利用TCR的第一个证明。
这些TCR重定向淋巴细胞用于癌症免疫治疗具有极大的吸引力，例如以更低的成本无限期生产(同种异体潜力)、所有细胞蛋白的潜在TCR识别以及创建TCR-NK-92生物库的可能性，重要的是：具有与重定向T细胞相似的治疗功效。
展望
医麦猛爆料
星耀研究院
干货大礼包：iPSC文献大礼包丨基因治疗政策丨外泌体神秘礼包丨溶瘤病毒重量级干货丨ADC药物精华资料丨实体瘤CAR-T最新进展丨全球干细胞政策法规丨双特异性抗体大礼包丨2.29G！CAR-T视频大全集丨30家基因治疗公司PPT(一)丨(二)丨54份制造工艺精华资料丨44份细胞治疗政策及管理规范丨30篇CRISPR重要文献丨2019ASCO全资料下载丨19家顶级CAR-T公司PPT(上) | (下) | 20篇肿瘤免疫高引综述 | 40篇细胞/基因治疗人气文献 | 30+篇细分领域深度报告 | 70篇精选诚意大礼包 | 女王专属大礼包 | 硬核CAR-T大礼包 | 硬核肿瘤免疫大礼包 | 基因治疗“锦鲤”大礼包 |
医麦新观察
行业新观察：干细胞治疗糖尿病丨国内ADC进展丨国内溶瘤病毒公司(上)丨(下)丨干细胞备案丨国内通用CAR-T药企丨通用CAR-T临床进展丨国内外TCR-T公司丨CDMO融资上市 | 溶瘤病毒交易 | 基因治疗-国外 | 基因治疗-国内 | CAR-T新技术 | CAR-T治疗B-ALL | CAR-T治疗B-NHL | 基因工程技术 | BCMA免疫疗法 | CRISPR系统突破技术 | CAR-T工程化功能模块 | 十家专注RNA药企(上) | (下) | 细胞治疗监管法规 |
峰客访谈